Não foi um dos papéis mais destacados da sua obra, mas em Indiana Jones e a Última Cruzada River Phoenix conheceu o seu maior sucesso de bilheteira. Na verdade o actor surgia no ecrã apenas nos primeiros minutos do filme, interpretando o papel de Indiana Jones nos dias de juventude (quando vemos a entrada em cena de elementos-chave da caracterização da personagem, do chicote e do chapéu à real origem do seu nome). Realizado por Steven Spielberg, o filme colocou River Phoenix pela segunda vez num elenco protagonizado por Harrison Ford (que consigo havia contracendado em A Costa do Mosquito, de Pete Weir).